تمایز جنسی مغز(خلاصه مقاله منتشر شده) : دکتررضا مقدسی

1. اثرات دائمی یا سازمان دهندگی(permanent= organizational): تاثیر پایدار بر عملکرد مغز و آناتومی بدن دارد. در دوران حساس رشد جنینی اعمال می شود. مانند تعیین جنسیت ژنیتالیا و مغز در حال رشد جنین.
2. اثرات موقتی یا فعال کنندگی ((Activational=temporary=transient: به اثرات  گذرا و موقت هورمونهای جنسی بر مغز افراد بالغ گفته می شوند. مانند ایجاد رفتار های جنسی.

اثرات سازمان دهندگی هورمون های تستوسترون و استرادیول(قبل از تولد) برای بروز خصوصیات فیزیولوژیکی و رفتار جنسی تولید مثلی طبیعی ضروری است. اثرات فعال کنندگی هورمون­های استروئیدی در دوران بلوغ نیازمند اثرات سازمان دهندگی این هورمون ها در ابتدای تولد می باشند. در دوران بلوغ، فعال سازی مدارهای سازمان­دهی شده دوران جنینی توسط استروئیدها اتفاق می افتد. تمایز جنسی مغز، تغییرات دائمی را در ساختار و عملکردهای مغز از طریق بر هم کنش نورون­های در حال رشد با محیط (هورمون های خون، مواد غذایی، دارویی ، مواد شیمیایی خون مادر) انجام می دهد.

دیمورفیسم جنسی در مغز انسان

وجود تفاوتهای مرفولوژیک و عملکردی در هسته های مغزی انسان به اثبات رسیده است (cahil 2006). مثلا هسته اونوف (onuf,s nucleus) در انسان  همولوگ هسته SNB¹ در رت است. هسته اونوف در مردان نسبت به زنان، نورونهای بیشتری دارد و بزرگتر است. هسته­های ²INAH در هیپوتالاموس  قدامی معادل هسته دی­مورفیک جنسی ³(SND-POA) POA در رت می باشد. اندازه و حجم برخی از هسته های INAH در مردان نسبت به زنان بزرگ تر است. موضوع بحث برانگیز، اندازه هسته INAH-3 در مردان همجنس­گرا می باشد. اندازه این هسته در این گروه از مردان، حدواسط اندازه آن در مردان دگرجنس­گرا یا هتروسکشوال و زنان طبیعی است. به طوری که اندازه این هسته در مردان دگرجنس گرا بزرگترین و زنان طبیعی کوچکترین اندازه را در این هسته دارا می باشند. در زنان و مردان بالغ اندازه و شکل جسم پینه­ای و پاسخ­های فیدیکی برخی هسته­های هیپوتالاموس به استرادیول متفاوت می باشد.

هیپوکامپ، آمیگدال و نئوکورتکس در زنان و مردان از نظر اندازه و نوروشیمی⁴  با یکدیگر متفاوت­اند(cahil  2006). این تفاوتها ناشی از اثرات هورمون های استروئیدی می باشد. مردان کاسه سر بزرگتری متناسب با اندازه بدن دارند. درصد ماده سفید (WM)در مغز مردان نسبت به ماده خاکستری (GM)بیشتر است در حالی که ضخامت قشر مغز در زنان نسبت به مردان بیشتر است، لذا زنان حافظه بیشتری نسبت به مردان دارند. مردان مایع مغزی – نخاعی بیشتری نسبت به زنان دارند.

سندروم های کلینیکی که بیان کننده تمایز جنسی دستگاه تولید مثلی و مغز می باشند: در این سندرم­ها آسیب شدیدی به جنس ژنتیکی و هویت های جنسی افراد وارد می شود: سندرم عدم حساسیت به آندروژن⁵؛ نقصان آنزیم 5-آلفا رداکتاز⁶؛ هیپرپلازی مادرزادی آدرنال ( سندرم آدرنوژنیتال)⁷

Congenital hyperplasia	5-a  reductas deficiency	Androgen insensitivity	موارد مقایسه
(با بلوغ زود رس) xy  یا xx	XY	XY	جنس کروموزومی
فقدان­آنزیمهای مورد­نیاز سنتز کورتیزول و گاهی آلدوسترون درغدد آدرنال	فقدان آنزیم 5-آلفا رداکتاز	فقدان عملکردی  رسپتورهای آندروژن / جهش اتوزومال	نمای کلی
تخمدان / طبیعی	بیضه / طبیعی	بیضه/ طبیعی	گناد / عملکرد
درجات متفاوت ویریلزاسیون(فقدان کورتیزول، افزایش ACTH و افزایش تولید آندروژن و نرینه شدن ژنیتالیا )	ماده	ماده	ظاهر ژنیتالیا هنگام تولد
ویریلیزاسیون­متغیر(ماده، جراحی صحیح و درمان با کورتیزول)	حداقل ویریلیزاسیون	ماده	بعد از بلوغ
فقط مشتقات مجاری مولر	فقط­ مشتقات مجاری ولف	فقط مشتقات مجاری­ولف(مجاری رحم، رحم و گردن رحم ندارند، واژن ناقص دارند)	اندامهای جنسی داخلی
ماده با برخی علائم نرینگی	نر یا ماده	ماده	هویت جنسیتی

این سندروم­ها نشان می دهند که دستگاه تولید مثلی به طور ذاتی ماده است، ولی تحت تاثیر هورمون های استروئیدی  نرینه می شوند (استرو ئیدها برای تمایز نرینگی آن ضروری می باشند).

1. مردان ژنتیکی (x y) با سندرم عدم حساسیت به آندروژن، از نظر سایکوسکشوال یا هویت جنسی-روانی، زن هستند. این زنان در دوران بلوغ فنوتیپ ماده را خواهند داشت(به خاطر فعالیت بیضه و آروماتیزاسیون تستوسترون ). علت هویت سایکوسکشوال زنانه آنها این است که، برنامه از پیش تعیین شده تمایز جنسی زنانه است. این فرایند در تضاد با فرضیه کلی نقش هورمون استروژن در نرینه کردن تمایز جنسی مرد است. شاید در  انسان­ نیز، همان مکانیسم حفاظتی مشابه آلفا – فیتوپروتئین،ا که مغز در حال رشد را از اثرات استروژن محافظت می کند، دارند و یا شاید استروژن هورمون نرینه کننده انسان نیست.
2.  مردان x y با نقص آنزیمی  5-آلفا–رداکتاز جالب­اند: بدون این آنزیم تستوسترون  به دی-هیدروتستوسترون تبدیل نمی شود و ژنیتالیای خارجی نرینه نمی شود. در عوض میزراه، به واژنی که شبیه سینوس اوروژنیتال است، باز می شود. در بررسی اجمالی ژنیتالیای خارجی به عنوان زن معرفی می شوند. ولی بررسی دقیق ژنیتالیا نشان می دهد که، این افراد زنان طبیعی نیستند. خصوصیات مشترک آنها اخته بودن است و به عنوان زنان نابارور شناخته می شوند. وقتی این افراد به سن بلوغ می رسند، بیضه ها پایین می آیند و کلیتوریس بزرگ می شود و رفتار مردانه در آنها پیدا می شود. در یک گروه 18 نفر در دومینیکن 17 نفر هویت خود را از زن به مرد تغییر دادند. بنابراین در انسان، اثر هورمون در طی مراحل اولیه رشد و شاید در بلوغ می تواند بر اثرات سایکوسکشوال غلبه کند. این تفسیر مطابق با این مفهوم است که تمایز جنسی مغز به هورمون­ها بستگی دارد. در مورد هویت زنانه یا مردانه این افراد در مناطق مختلف جهان رویکردهای متفاوت وجود دارد.
3.  در هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، چندین آنزیم مرتبط با تولید هورمون­های بخش قشری آدرنال مثلا کورتیزول دچار نقصان می باشند.  بنابراین این افراد در معرض افزایش آندروژن اضافی قرار می گیرند. افزایش جبرانی ترشح آدرنال باعث آزاد سازی استروئیدهای آدرنال با فعالیت آندروژنیک  می شود که باعث نرینه شدن ژنیتالیا می شود. این افراد، هنگام تولد، آندروژن اضافی دارند. برای کاهش اثرات روانی اندروژن اضافی قبل از تولد بر رفتار، در سرتاسر عمر کورتیزول مصرف می کنند. این دختران اغلبtomboy  (دختر بچه با رفتار پسرانه) هستند و ترجیح می دهند با پسربچه­ها بازی کنند تا با اسباب بازی­ها. این زنان در بزرگسالی، رفتارهای همجنس­گرایانه نشان می دهند.

مغز نیز نوعی تمایز جنسی هورمونی را متحمل می شود: اگر برنامه طبیعت برای دستگاه تولید مثل جنس ماده است آیا این حقیقت درباره مغز نیز وجود دارد؟ ثابت شده است که عملکرد دستگاه تولید مثل، وابسته به مغز است. بنابراین مناطقی از مغز که به طور مستقیم درگیر فعالیت­های تولید مثلی(مانند رفتارهای تولید مثلی، فعالیت گنادها، تخمک گذاری) می باشند، بایستی تمایز جنسی وابسته به هورمون را تحمل کنند. شواهد ارائه شده عبارتنداز:

1-carroll Pfeiffer(1936): کاشت بیضه در نوزاد ماده رت، باعث توقف تخمک گذاری می شود. بنابراین به اشتباه تصور می کرد که تفاوت جنسی وابسته به هورمون در هیپوفیز قدامی وجود دارد.

2- G. Harris: با دست­ورزی هورمونی جنین­های رت، نقش ناحیه پراپتیک در تنظیم فعالیت گنادی را ثابت کردند.  

3- هورمون­های گنادی در دوران تکوین جنینی مسئول دی­مورفیسم سازوکارهای عصبی تنظیم کننده رفتار جنسی هستند. مشاهده رفتار لوردوزیس نرها و جفت گیری شبیه نرها در ماده، ثابت کرد که تفاوت عملکرد جنسی توسط آستانه­ای از فعالیت هورمونی تعیین می شود؛ یعنی تفاوت­های ساختاری مغز نیز وجود دارد.

استرادیول، هورمون نرینه­کننده تعدادی از ویژگی­های مغزی دو شکلی جنسی است: استروژن عملکرد مغز را در دوزهایی پایین تر از تستوسترون نرینه می کند. در حقیقت آروماتیزاسیون تستوسترون به استروژن پیش نیاز نرینه شدن مغز است.

نقش استروژن در تکوین مغز ماده چیست؟ در نوزادان رت(نر و ماده ) سطح پلاسمایی استروژن بالاست. اگر استروژن هورمون نرینه کننده مغز است و سطح پلاسمایی آن در هر دو جنس نر و ماده در طی دوران بحرانی تمایز جنسی بالاست؛ چرا مغز ماده ها نرینه نمی شود؟

فرضیه حفاظتی⁸ : نوعی پروتئین کبدی در رت­ها به نام آلفا-فیتوپروتئین⁹ که فقط به استروژن متصل می شود، در چند هفته اول بعد از تولد به مقدار زیادی در جریان خون وجود دارد. که مغز ماده­ها را از اثرات نرینه کننده هورمون استروژن محافظت می کند. در نرها، تستوسترون به آلفا-فیتوپروتئین متصل نمی شود، بنابراین وارد نورون­ها می شود و در نتیجه آروماتیزاسیون به استروژن تبدیل و اثرات نرینه­کننده­اش را اعمال می کند. شواهد عبارتنداز:

1. فرایند حذف تخمدان¹⁰ در رت­های ماده هیچ اثر آشکاری بر تنظیم ترشح LHRH و رفتار جنسی ماده ها ندارد.
2.  تیمار نوزادان ماده رت با  مواد ضد استروژن¹¹ مانع تخمک گذاری طبیعی و رفتار لوردوزیس ماده­ها بدون افزایش رفتار جنسی نرینه (یعنی رت ماده نه نر است و نه ماده) می شود.
3. تیمار نوزادان نر با مواد ضد استروژن تفاوت جنسی در حجم هسته دو شکلی جنسی ناحیه پراپتیک را کاهش می دهد. بنابراین مغز رت به طور ژنتیکی ماده نیست، بلکه خنثی است. در گونه­هایی که تمایز جنسی مغز بعد از تولد رخ می دهد، آلفافتیوپروتئین به عنوان منبع استروژن بعد از تولد به کار می رود، به گونه ایی که مغز ماده می تواند رشد طبیعی داشته باشد.

براساس فرضیه Delivery مقدار مناسبی از استروژن برای رشد طبیعی مغز ماده مورد نیاز است. استروژن که برای تمایز نرینه مغز لازم است، از آروماتیزاسیون تستوسترون بدست می آید و به استروژن پلاسمایی اضافه می شود. در دوران جنینی مغز انسان در نوزادان پسر مستقیما از طریق فقدان این هورمون نمو پیدا می کند. در این دوران هویت جنسی(احساس زن یا مرد بودن)، جهت گیری جنسی و سایر رفتارها تعیین می شوند.

تمایز جنسی ژینتالیا و مغز مستقل از هم به وقوع می پیوندند، ولی بر هم تاثیر می گذارند. نتیجه آن در افراد ترانس­سکشوال  مشاهده می شود. مثلا در افرادی که هنگام تولد از نظر جنسی نامشخص هستند، درجه نرینه شدن ژنینالیا، منعکس کننده درجه نرینه شدن مغز نمی باشد.

اثرات  هورمون های گنادی بر تکوین دستگاه عصبی مرکزی:

1. استرادیول مانع آپوپتوز در هسته دو شکلی جنسی ناحیه پراپتیک می شود: حجم این هسته در رت­های نر 5 برابر  بزرگ­تر از رت­های ماده است. علت آن، تعداد زیاد نورون­ها در نرها می باشد. چون استروئیدها مانع آپوپتوز(مرگ سلولی برنامه­ریزی شده) می شوند. شواهد نشان می دهد که تجویزتستوسترون اگزوژن، بعد از تولد به نرهای اخته شده، آپوپتوز را به طور قابل ملاحظه­ای سرکوب می کند. در رت­های ماده تعداد نرون­ها در بخش پسین هسته بین روزهای 4و10 بعد از تولد کاهش معنی داری نشان می دهد. این کاهش در نرهای سالم یا ماده­هایی که رژیم معکوس کننده جنسیت تستوسترونی  را دریافت کرده اند اتفاق نمی افتد.  
2. القای آپوپتوز در هسته دور بطنی قدامی شکمی¹² توسط هورمون­های گنادی: حجم هسته دور بطنی قدامی شکمی(APN ) در رت­های ماده نسبت به نرها، بعد از بلوغ بزرگ­تر است. اخته کردن نوزادان رت این تفاوت جنسی را از بین می برد. در ماده­ها، تجویز تستوسترون باعث حذف این تفاوت می شود. به نظر می رسد علت آن آپوپتوز هورمونی در دوران جنینی و تغییرات زیاد در دوران بلوغ می باشد.
3.  تستوسترون با اثر بر عضلات محیطی مانع مرگ نورونی در هسته ¹³SBN می شود: تعدادی از نورون­های هسته SBN  عضلات  پنیس را عصب دهی می کنند. این هسته تقریبا در طناب نخاعی ماده ها وجود ندارد. در هر دو جنس نر و ماده، عضلات phallic  و نورون­های هسته SBN هنگام تولد وجود دارند، ولی بعد از اولین هفته تولد در رت­های ماده ناپدید می شوند. هورمون تستوسترون عامل نگهداری عضلات پنیس و بقای نورون­های حرکتی هستهSBN است.
4. تغییرات هورمونی القا شده­ی ساختار مغز،  فقط محدود به دوران تکوین جنینی نیست: در دوران بلوغ هم، هورمون­های گنادی باعث بروز تغییرات ساختاری در مغز می شوند. مثل تغییر فصلی در رفتار آواز خوانی  در پرنده­های نر جوان. در فصل جفت گیری،  شروع فعالیت بیضه­ایی، باعث افزایش طول دندریت­ها و تشکیل سیناپس­های جدید می شود. در رت­های ماده، بعد از چهارمین روز دوره فهلی (استروس) تغییرات وسیعی در تعداد سیناپس­های هیپوکامپ مشاهده می شود. در انسان­ها تغییرات بدنی، شخصیت و آگاهی جنسی در دوران بلوغ مشاهده می شود که نشان دهنده تغییرات ساختاری در دستگاه عصبی مرکزی است.

 سازو کار تمایز جنسی مغز : فاکتورهای نوروبیولوژیکی

در رتهای نر تستوسترون توسط آروماتیزه شدن در مغز به استروژن تبدیل می شود و استروژن  باعث نرینه شدن بخشهایی از مغز می شود. تائید این مطلب توسط مشاهده عدم تغییر جنسی در ناحیه پراپتیک، هسته bed  از stria terminalis  در رت­هایی با عدم حساسیت به استروژن²⁰ این رتها از نظر آناتومی نر باقی می مانند. ولی سه هسته در رت های نر tfm مادینه می شوند. آمیگدال عقبی میانی، هیپوتالاموس شکمی میانه و لوکوس سرولئوس. در انسان، مکانیسم اصلی با اثر مستقیم تستوسترون بر مغز در حال نمو است. سندروم عدم حساسیت به آندروژن به وسیله موتاسیون در ژن رسپتور آندروژن است. این افراد بر خلاف ژنتیک مردانه فتوتیپ زنانه دارند بدون هیچ شکل جنسی. نقص  آنزیم 5–آلفا رداکتاز یا 17- هدروکسی استروئید دهیدروژناز همراه با عدم تبدیل تستوسترون به دی­هیدروتستوسترون در بافت های محیطی است. لذا افراد مبتلا دخترانی با کلیتوریس بزرگ  متولد  می شوند. بنابراین به نظر می رسد اثر مستقیم تستوسترون بر مغز جنین پسر در حال رشد و فقدان آن در مغز دختران در حال نمو عامل کلیدی و حیاتی در رشد هویت جنسی نر یا ماده می باشد. از طرف دیگر پیک تستوسترونی بعد از تولد، برای نمو هویت جنسی حیاتی نیست. چون این بچه ها (سندروم ها ) عموما و برای مدت کوتاهی بعد از تولد این فرایند را تحمل می کنند.

نتیجه گیری : 1-نمو مغز جنین نر از طریق اثر مستقیم  تستوسترون و مغز ماده از طریق فقدان این هورمون انجام می شود. 2- در دوران جنینی هویت جنینی، شناخت، رفتارهای تهاجمی و سایر رفتارها از طریق نوعی روش تمایز یافته جنسی در مغز برنامه ریزی می شود. 3- تمایز جنسی ژنیتالیا در ابتدای دومین ماه حاملگی رخ می دهد. در حالی که تمایز جنسی مغز در نیمه دوم حاملگی رخ می دهد. در صورت وجود ابهام جنسی در هنگام تولد درجه نرینه شدن ژینتالیا منعکس کننده درجه نرینه شدن مغز نمی باشد. 4- هیچ دلیل مبنی بر تاثیر محیط اجتمایی  بعد از تولد بررشد هویت جنسی وجود ندارد. 6- هسته های مرتبط با هویت جنسی عبارتند از :   INAH2    IHAH3  (  SDN-POAهسته میانی). 7- اثرات احتمالی ناهنجاری هایی اندوکرین محیط و تجویز داروها به مادر بر تمایز جنسی مغز بایستی تحقیق شود. 8- سندرم عدم حساسیت به آندروژن نمونه بسیار مناسبی برای تحقیق درباره اثر تستوسترون بر نمو می باشد.

اصطلاحات:

Spinal Bulbocavernosus nucles= SBN/intersial nucleus of he anerior hipothalamuS=INAH/

Sexually dimorphic nucleus of the preoptic area=SDN-POA/Neurochemistry

Androgen insensitivity (feminizing testis)/5-a  reductas deficiency/ Congenital hyperplasia

protection hypothesis/a-fetoprotein/ antroventral periventricular nucleus= APN/ Spinal Bulbocavernosus nucles / testosterone feminized =tfm/   Intermediate nucleus of the human hypothalamus=Inm /  uncinate nucleus

منابع(به اختصار):

1. Squire L, et al. FUNDAMENTAL NEUROSCIENCE, Academic press, London, uk,
2. Gorskey R. et al. DEVELOPMENT OF NERVOUS SYSTEM(SEXUAL DIFFERENTIATION OF THE NERVOUS SYSTEM),
3. Swaab D F& Garcia A;   SEXUAL DIFFERENATIATION OF THE HUMAN BRAIN IN RELATED TO GENDER IDENTITY; FUNDAMENTAL NEUROBIOLOGY.
4. Margaret M et al; SEX DIFFERENCES IN THE BRAIN ; NEROSCIENCE.
5. John A Morris, et al. SEXUAL DIFFERNTIATION OF THE VERTEBRATE NERVOUS SYSTEM; NATURE NEUROSCIENCE.
6. Swaab D F, SEXUAL DIFFERENTIATION OF THE BRAIN AND BEHAVIOR; BEST PRACTICE.

7. MADHURA I, et al. SEX DIFFERENCES IN THE STRUCTURAL CONNECTOME OF HUMAN BRAIN.

 

تصاویر  ضمیمه که به همراه مقاله اصلی ارسال می شود.

 

سوالات:

 

1. اثرات هورمون های جنسی بر دستگاه عصبی و تولید مثلی را نام برده و توضیح دهید.
2. دیمورفیسم جنسی در مغز انسان به چه مواردی اشاره می کند؟
3. علت و علایم هر یک از سندرم های کلینیکی که به دستگاه ژنیتالیا و عصبی آسیب می رسانند را بنویسید؟
4. بر اساس فرضیه حفاظتی جهت گیری مغز به سمت نر یا ماده چگونه است؟ توضیح دهید.
5. سازوکار تمایز جنسی مغز را بر اساس آپوپتوز توضیح دهید.